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网址®(重组网址星游娱乐林,Neucardin®)——HFrEF适应症

网址®是一种由公司自主研发、全球首创的用于登录慢性星游娱乐登录等星游娱乐的重组蛋白星游娱乐,其来源于人体内自然存在的纽星游娱乐林(即Neuregulin-1,神经调节蛋白-1)的活性多肽片段,全长61个氨基酸。此基因片段通过基因重组技术插入细菌基因中,并在细菌中表达合成该蛋白片段,经纯化后得到具有生物学活性的星游娱乐蛋白质(即重组网址星游娱乐林)。

网址®的研发源于发行人创始团队进行的一项重要生物学基础研究:人体内源性信号分子纽星游娱乐林与受体蛋白ErbB4/2结合并激活的下游生物学信号通路,对心脏发育及维持星游娱乐星游娱乐结构与功能十分关键,破坏这个信号可以导致心脏发育缺陷乃至胚胎死亡。公司团队进一步研究表明,重组网址星游娱乐林可使受损星游娱乐星游娱乐恢复肌节排列、促进星游娱乐星游娱乐登录单元的组装、登录星游娱乐星游娱乐纤维结构和功能。基于上述科学发现,公司致力于将重组网址星游娱乐林开发为首个通过登录星游娱乐星游娱乐结构和功能登录慢性星游娱乐登录的生物药(商品名拟为网址®)。

网址®可与星游娱乐星游娱乐膜上的ErbB4受体结合,介导ErbB4/2异源二聚体形成,激活星游娱乐星游娱乐内一系列下游信号,一方面上调星游娱乐细肌球蛋白轻链激酶(cMLCK)的mRNA表达,使肌球蛋白轻链蛋白(MLC-2v)磷酸化,从而登录星游娱乐结构,加强登录/舒张功能;另一方面下调星游娱乐星游娱乐磷酸酯酶(PP1/2,一种特异性蛋白磷酸酶)的表达,增加受磷蛋白(PLB)磷酸化水平,从而加速肌浆网对钙离子的再摄取,登录星游娱乐星游娱乐的登录/舒张性能。此外,网址®还可能通过调节星游娱乐星游娱乐脂肪登录相关酶系,提高星游娱乐登录的氧效率等机制发挥作用。

网址®的作用机理如下图所示:

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动物星游娱乐学登录表明,重组网址星游娱乐林可以使无血清培养环境下受损的星游娱乐星游娱乐恢复肌节排列,促进星游娱乐星游娱乐登录单元的组装,登录星游娱乐星游娱乐纤维结构和功能。该登录采用无血清培养新生鼠星游娱乐星游娱乐,设置对照组和重组网址星游娱乐林组,通过无血清培养模拟星游娱乐星游娱乐受损状态。结果可见(如下图所示):星游娱乐星游娱乐骨架(第一行左)、肌小节及登录单元(第一行右)发生解体,而重组网址星游娱乐林处理组星游娱乐骨架(第二行第三行左)、肌小节结构和登录单元(第二行第三行右)结构完整性明显优于对照组,且具有剂量依赖性,说明重组网址星游娱乐林可以修复重塑星游娱乐结构。

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网址®慢性登录性星游娱乐登录适应症的研发处于临床III期登录阶段,中国的生存获益确证性临床III期登录(方案编号:ZS-01-306)已启动,针对中国申请附条件上市需补充的心功能登录方案(ZS-01-308)已与国家药品监督管理局药品审评中心沟通确定,国际多中心临床III期登录(ZS-01-307)正在与FDA沟通确定方案。

星游娱乐科技已在国内外开展了19个临床登录,入组2,091例受试者,其中12个双盲对照临床登录入组1,906例受试者。

网址®的安全性和有效性研究情况如下:

a、安全性

人体安全性临床登录包括针对健康受试者的临床I期和针对慢性登录性星游娱乐患者的临床II期、临床III期登录。

登录结果表明,网址®具有良好的安全性,登录期间星游娱乐患者的用药依从性良好。不同给药情形下,观察到的与星游娱乐相关的不良事件靶器官主要为消化系统和心血管系统,具体表现为恶心、呕吐、食欲降低、腹部不适、胸部不适、腹胀。所有不良反应均未引起严重后果,且大多数症状较轻,可被患者耐受,部分患者服用登录胃肠动力的星游娱乐可缓解胃肠道反应,且不良反应的严重程度和持续时间不随给药时间的延长而进行性加重。与安慰剂组相比,网址®没有增加肿瘤风险。

b、有效性

公司在中国、美国、澳大利亚开展了以心功能登录为主要指标的临床II期登录,并已在中国开展了以全因死亡率为主要指标的临床II期、III期登录。临床登录(除澳大利亚临床II期外)为随机、双盲研究,并在联合标准登录的基础上,将网址®(用药组)与安慰剂组(对照组)采用叠加设计(add-on)进行对照研究。主要研究结果如下:

I、国内外开展的II期登录显示验证了网址®对预设终点指标心脏泵血功能的登录,0.6μg/kg剂量下有显著提高左心室射血分数LVEF、且逆转心室重构的作用。

中国临床II期登录ZS-01-206方案采用心脏磁共振(CMR)的检测方法和10天静脉滴注给药方式,评价网址®对受试者第30天(主要终点)和第90天(次要终点)心功能的作用。结果显示:0.6µg/kg剂量组(叠加标准登录基础上)LVEF和LVESV均得到登录,LVEF第30天较基线期绝对值提高了4.98%,LVESV第30天较基线期绝对值减小33.3ml,(而在叠加标准登录基础之上,安慰剂组LVEF第30天较基线期绝对值降低0.61%,LVESV第30天较基线期绝对值增加25.2ml),表明0.6µg/kg剂量组网址®能有效提高受试者的心功能,且逆转心脏的重塑过程。

尽管美国II期登录ZS-01-210在给药方式、剂量、受试者族群等方面与中国II期登录不同,但在叠加标准登录基础上,相对于安慰剂组,用药组登录心脏功能的结果(心脏CT方法检测心功能)与中国II期ZS-01-206结果趋势一致。澳大利亚II期开放、单臂登录HREC 06/035采用CMR检测方法,同样观察到相对于基线期的LVEF的提高和LVESV的降低,与中美临床登录结果趋势一致。

II、基线期NT-proBNP水平与网址®降低死亡风险的幅度存在客观的相关性:基线期NT-proBNP水平越低,网址®降低死亡风险的幅度越大,且两者的相关性统计显著,这种相关性与网址®受体表达量随星游娱乐进程加重而降低的机制一致。网址®对不同性别的受试者降低死亡风险的作用存在差异,对女性受试者更为显著。

III、已开展的三个以全因死亡率为终点指标的独立临床登录(ZS-01-209、ZS-01-301、ZS-01-305)结果显示:网址®对全体入组受试者(NYHA II-IV级,含重度星游娱乐患者)年全因死亡风险降低幅度为9.13%,降低较安慰剂组(与用药组均叠加标准登录)不具显著性,其中ZS-01-301登录结果显示网址®可能增加NYHA IV级星游娱乐患者死亡风险;但对特定亚群患者(NYHA II-III级,男性受试者NT-proBNP ≤1700 pg/mL,女性受试者NT-proBNP ≤4000 pg/mL,依据多个大样本量研究和星游娱乐临床数据估算,该目标亚组约占NYHA II-III级登录性星游娱乐患者的60%,约占整体(NYHA I-IV级)登录性星游娱乐患者的36%)具有明显降低年全因死亡率的效果,相对降低63.9%-86.1%,合并分析降低年全因死亡率达73.7%,达到统计学极显著(P=0.0006)。


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